Изучение роли гликоделина (PP14, PAEP) в регуляции ключевых факторов иммунной толерантности в контексте его потенциального применения в трансплантологии
Аннотация
Гликоделин (PP14, PAEP, альфа-2-микроглобулин, димерный гликопротеин с молекулярной массой 42 до 56 кД) рассматривается как маркер рецептивности репродуктивной ткани [Waites, Bell, 1989]. В 2018 г. стало известно, что гликоделин препятствует отторжению трансплантата в эксперименте [Dixit et al., 2018], что открывает для него фармакологические перспективы. Предположение о возможном применении гликоделина в случае трансплантации легкого, было сделано также Schneider et al. [2015, 2016]. Невзирая на то, что иммунодепресивные эффекты гликоделина хорошо известны [Cui, Liu, Wang, 2017], его роль в регуляции современных субпопуляций клеток, формирующих иммунную толерантность к аллогенному трансплантату не изучена. В частности, до сих пор не известно, какова роль гликоделина в регуляции функций ключевой (с точки зрения эволюционной биологии) популяции клеток, отвечающей за иммуносупрессию – миелоидных супрессорных клеток (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) [Bronte, 2018]. MDSC представляют собой гетерогенную популяцию незрелых миелоидных клеток, которые при патологических состояниях приобретают супрессорный фенотип, подавляя иммунный ответ [Gabrilovich, 2017]. В недавних исследованиях показана ключевая роль MDSC в поддержании иммунной толерантности при трансплантации [Zhang et al., 2018; Zhao et al., 2018]. Гипотеза состоит в том, что гликоделин способен индуцировать формирование MDSC, поскольку уровень этих клеток во время успешной беременности повышается, в то время как спонтанное прерывание беременности и развитие преэклампсии ассоциировано с низким уровнем циркулирующего гликоделина [Dalton et al., 1998, Dundar et al., 2018].
Известно, что одним из наиболее значимых механизмов формирования толерантности является повышение уровня регуляторных T-лимфоцитов (Treg) [Saito et al. 2010] и Treg с функциями Т-клеточной памяти (Treg/memory), которые защищают от аберрантных иммунных реакций [Rosenblum, Way, Abbas, 2015]. Индукция Treg и их адоптивный перенос являются эффективными способами снижения вероятности отторжения трансплантата [Martin-Moreno, 2018; Romano, 2019] Одновременно с повышением уровня Treg происходит подавление дифференцировки и функций оппозитной провоспалительной субпопуляции Th17. Помимо Treg/Th17, важную роль в формировании иммунной толерантности играют Т-клетки памяти (Tem, Temra) [Van Leeuwen et al., 2006] Повышение уровня Th17, а также конверсия наивных Т-хелперов и эффекторные субпопуляции Т-клеток памяти ассоциировано с процессами отторжения трансплантата [Shi et al., 2017]. Однако, на данный момент практически нет сведений о роли рекомбинантного гликоделина в дифференцировке Th17, Treg и Treg/memory, как и о его влиянии на Т-клеточную память. Однако, известно, что гликоделин стимулирует генерацию миелин-специфических Treg в условиях длительного культивирования [Ochanuna et al., 2010], что свидетельствует о возможности Treg-опосредованного механизма формирования иммунной толерантности гликоделином.
Таким образом, целью проекта является изучение роли рекомбинантного гликоделина человека в формировании и регуляции ряда субпопуляций клеток иммунной системы, играющих важнейшую роль при формировании толерантности к трансплантату: Treg, Th17, T-клетки памяти, Treg-memory, MDSC. Исследования будут проводиться как in vivo (модель трансплантации клеток, мыши), так и in vitro (культуры клеток человека). Будет изучена роль гликоделина в модуляции посттрансплантационных осложнений на уровне заявленных клеточных субпопуляций на модели аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на мышах. Итогом реализации проекта будет оценка перспектив применения гликоделина в качестве фармакологического препарата для лечения нежелательных эффектов аллотрансплантации и аутоиммунных состояний и «перепрограммирования» аутореактивных клонов Т-лимфоцитов (рекомбинантая форма гликоделина).
