Гормональная регуляция тимического этапа дифференцировки лимфоцитов в контексте беременности
Изучено влияние гормонов (хорионического гонадотропина, эстриола, лептина, грелина, кисспептина) в концентрациях, сопоставимых с их содержанием в периферической крови при беременности, в регуляции процессов клеточной дифференцировки в тимусе. Установлено, что исследуемые гормоны являются значимыми регуляторами функциональной активности дендритных клеток тимуса, контактирующих с тимоцитами и направляющих их дифференцировку. Исследуемые гормоны модулируют экспрессию маркеров миелоидных (CD11с) и плазмоцитоидных (CD303) дендритных клеток тимуса, а также экспрессию костимулирующей молекулы CD86 и активность фермента индоламин-2,3-диоксигеназы. Тимические миелоидные дендритные клетки более чувствительны к действию эстриола и кисспептина. Эстриол в концентрации I триместра беременности снижает количество миелоидных дендритных клеток, экспрессирующих рецептор к тимусному стромальному лимфопоэтину (CD11c+TSLP-R+) и ингибиторную молекулу B7-H3 (CD11c+CD276+). В отличие от эстриола, кисспептин регулирует процессы дифференцировки тимических миелоидных дендритных клеток в концентрациях, характерных для II-III триместров беременности, снижая их общее количество (CD11c+), а также число клеток, экспрессирующих TSLP-R (CD11c+TSLP-R+). Эстриол и кисспептин не влияли на общее количество плазмоцитоидных дендритных клеток (CD303+) и экспрессию на них TSLP-R и CD276. Грелин и хорионический гонадотропин в исследуемых концентрациях не оказывали значимого влияния на общее количество тимических миелоидных и плазмоцитоидных дендритных клеток и на экспрессию на них мембранных молекул TSLP-R и CD276. Эффекты лептина, главным образом, опосредованы регуляцией активности фермента индоламин-2,3-диоксигеназы.
Исследуемые гормоны являются значимыми регуляторами пролиферации и апоптоза тимоцитов, что существенно дополняет представления о механизмах регуляции стероид-индуцированной инволюции тимуса при беременности. Модулирующие эффекты гормонов на процессы тимической дифференцировки опосредованы влиянием на экспрессию транскрипционных факторов тимоцитов T-bet, GATA-3. Изучаемые гормоны разнонаправленно регулируют способность миелоидных и плазмоцитоидных дендритных клеток тимуса индуцировать формирование естественных регуляторных субпопуляций тимоцитов (NKT, abTCR, gdTCR, nTreg, Th17). Эстриол и кисспептин модулируют формирование nTreg и Th17, опосредуя свои эффекты действием как на миелоидные, так и на плазмоцитоидные дендритные клетки. Грелин влияет на способность дендритных клеток регулировать формирование iNKT. Примированные грелином миелоидные дендритные клетки усиливают формирование iNKT, а плазмоцитоидные дендритные клетки, напротив, препятствуют дифференцировке iNKT. Эффекты изучаемых гормонов на дифференцировку abTCR, gdTCR в тимусе опосредованы влиянием гормонов на оба типа дендритных клеток тимуса. Таким образом, гормоны, продуцируемые плацентой при беременности, не только определяют инволюцию тимуса, но и регулируют созревание дендритных клеток тимуса, что раскрывает новый механизм гормональной регуляции тимической дифференцировки основных регуляторных субпопуляций лимфоцитов. В совокупности с эффектами гормонов на клетки периферической крови, можно заключить, что гормональный контроль дифференцировки и функций клеток иммунной системы является ведущим фактором изменения иммунореактивности организма матери в целом и формирования иммунной толерантности.
