МЕЛАТОНИН КАК ИНДУКТОР ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ КЛЕТОК TH17: НОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Клетки иммунной системы чувствительны к действию мелатонина, и наиболее очевидной мишенью действия гормона является Т-хелперная субпопуляция Th17: помимо двух высокоаффинных мембранных рецепторов для мелатонина, МТ1 и МТ2, эти клетки экспрессируют ядерный рецептор, RORα. В ряду вторичных мессенджеров, участвующих в передаче сигналов от мелатониновых рецепторов, особый интерес в настоящее время вызывают белки семейства сиртуинов. Известно, что в неопухолевых клетках сиртуин 1 (SIRT1) не только усиливает экспрессию в ответ на действие мелатонина, но и участвует в реализации мелатониновых эффектов, на что указывают данные ингибиторного анализа с использованием специфического блокатора SIRT1 или соответствующих siRNA/ shRNA. Это относится к регуляции циркадных осцилляторов, а также к противовоспалительным, антиоксидантным и антиапоптотическим эффектам мелатонина. Дальнейшие механизмы активности SIRT1 в клетке включают транскрипционную и посттранскрипционную регуляцию экспрессии генов за счет деацетилирования гистонов и негистоновых белков, и очевидной мишенью SIRT1 является транскрипционный фактор RORα – именно этот фактор опосредует классический мелатонин/SIRT1-зависимый контроль транскрипции ключевых циркадных регуляторов, гены которых имеют в промоторе ROR-связывающие последовательности. Эти данные поднимает вопрос о функциях SIRT1 в других клетках, экспрессирующих RORα, в частности в Т-хелперах Th17, для которых он является одним из двух ключевых дифференцировочных факторов, наряду с RORγt. И если для RORα такая связь пока остается гипотетической, для RORγt она убедительно продемонстрирована в исследованиях как in vivo, так и in vitro: показано, что SIRT1 напрямую связывается с RORγt и стимулирует развитие клеток Th17, а блокада сиртуина подавляет дифференцировку этих клеток в норме и препятствует развитию Th17-ассоциированной патологии у мышей. Суммируя эти данные, можно с уверенностью прогнозировать существование нового механизма регуляции Т-хелперной популяции Th17 мелатонином, через активацию сиртуина SIRT1, и этот механизм необходимо учитывать при интерпретации данных по иммунорегуляторной активности мелатонина.
